新的一年預祝大家新年快樂，每年這個時候大家往往會開始立下一些新年目標。相信不少人都會把身體健康或是減肥當作是其中一個目標。關於肥胖的種種，以前 Dr. M 已經有寫過一篇文章：我生了一種叫肥胖的病。如果對於何謂肥胖以及肥胖的一些成因不太了解的建議可以先看一下上面的文章。今天主要透過一篇新英格蘭雜誌的文章結果來提供大家一個想法，減肥也許不是你想像的這麼單純。
前言
關於肥胖，世界衛生組織老早就在 1997 年將
肥胖 Obesity 定調為一種疾病 Disease
但是現階段的醫療或是一般民眾真的有把肥胖當作一種疾病來看待並且給予他對於疾病應有的認知與尊重嗎？Dr. M 想請大家想想一個問題，如果今天有人問你要預防肺癌或愛滋病，你給的答案會是什麼？我想不外乎不要抽煙，安全性行為與單一性伴侶。那如果問題改成要治療肺癌或愛滋病呢？我想答案大概會是看醫師，然後需要手術就以手術切除，不需要可能就是化療或是藥物治療。
大家有沒有發現，我們在疾病的預防與治療其實會有一定程度的差異。舉凡所有的疾病幾乎都會有這個特色，像是很常感冒可能要懷疑免疫力有問題，所以會要求會者要有良好的生活習慣並且運動維持身體健康，但如果真的感染了可能就會用上抗生素來治療。
但是在肥胖這件事情上面好像就不太一樣了？
如果今天有人問你要預防肥胖的產生，大多數的人會說少吃多運動。但今天是一個肥胖的人要減肥，請問你會怎麼回答他呢？一樣是少吃多運動嗎？怎麼好像怪怪的？
一樣是疾病，為什麼肥胖的預防和治療是一模一樣的？
肥胖是一種慢性疾病，高血壓、糖尿病也是一種慢性疾病。為什麼高血壓糖尿病就需要吃藥控制，但是肥胖的人想要用藥物減肥往往會被貼上一個標籤好像生活習慣的改變才是真正應該要做的事？在之前的文章中，Dr. M 就有提到：
減肥其實不難，困難的是如何維持
任何的減肥方式在一開始可能都會有效果，但是時間一拉長絕大多數的減肥法都會回到原本的體重。現階段唯一看似可以徹底解決問題的大概是減肥手術，而減肥手術其實是一個新陳代謝手術，他改變了人體的賀爾蒙分泌。很多的患者經過手術後並不是因為胃的體積縮小而吃不下，而是因為他本身就沒那麼想吃東西。肥胖是新陳代謝疾病，從新陳代謝的賀爾蒙著手會有如此巨大的效果，其實也就沒有很意外。
但如果不想手術的人該怎麼辦呢？在過去的文章中有提到一個糖尿病的藥物 GLP-1 agonist這個類別中的 Semaglutide 的效果相當驚人。在 2018 年 Lancet 的一篇文章中比較了不同劑量的 Semaglutide 與 Liragutide（另一種 GLP-1 agonist） 及對照組（單純透過飲食與運動）。這是一個為期一年，總共有 891 人的實驗，結果發現在高劑量的 Semaglutide 的組別可以下降達 18% 的效果，遠遠超過了對照組與 Liraglutide。
Figure from O'Neil PM et al., 2018, Ref (2)
從這篇文章看來，藥物的使用合併生活習慣的改變（飲食與運動）是可以有顯著的效果的。對於疾病，我們應該以疾病的角度切入，給予適當的治療，不是所有東西都靠飲食靠運動就可以解決的。今年小年夜，另外一個頂級期刊新英格蘭雜誌 NEJM 也有類似的文章發表，接下來就讓我們來看看結果如何。
文章介紹
這篇文章是刊登在 NEJM 二月份的一個隨機對照實驗。實驗目的主要是要看一週一次皮下注射 2.4 mg 的 Semaglutide 加上生活習慣介入的效果與單純生活習慣介入的比較。由於以往的藥物使用大多數要每天使用，這篇文章提供給我們每週使用的結果。
這篇實驗總共納入了 1961 位受試者，受試者的年齡均大於 18 歲且 BMI 須在 30 以上或 27 以上但有至少一個肥胖相關的醫療問題。這些參與者都沒有糖尿病也沒有慢性胰臟炎的病史或 180 天內沒有急性胰臟炎的病史。此外也排除了曾經接受過減肥手術或最近 90 天內有使用過其他減低體重藥品的個體。滿足這些條件後以 2:1 的比例將其分配到 Semaglutide 組別與對照組，不論是哪一組都有加入生活習慣的介入。這是一個為期 68 週的實驗，所以比上面提過的 Lancet 實驗還要來得長四個月的時間。
介入方式
Semaglutide 的使用方式是每週一次，一開始的 4 個禮拜是先以 0.25 mg 的劑量慢慢往上疊加，每 4 週調整一次，直到第 16 週達到 2.4 mg。期間若有不良的反應則以受試者所能接受最高的劑量繼續實驗。對照組的部分則採用同樣的方式，但接受的是安慰劑。在生活習慣介入上，兩個組別每 4 週都會接受一次的諮詢並且記錄其飲食與運動，運動上是採用每週 150 分鐘中等強度的身體活動 Physical Activity。
結果
到實驗結束時，有 94.3% 的人完成了實驗，91.2% 的人在第 68 週有體重的數據，其中 81.1% 的人有遵從治療。在各項的個人特徵中都沒有看到顯著差異，平均年齡約為 47 歲，而平均的 BMI 落在 38 左右。
接下來關心最在意的體重下降的部分，Semaglutide 的組別在第 4 週開始就有很顯著的效果，若不管受試者是否在中間有暫停藥物的使用或接受其他治療，直到第 68 週時平均的體重下降百分比為 14.9%，比對照組多了 12.4%（下圖上）。如果以受試者有完全遵照治療計畫施打藥物則體重下降百分比為 16.9%（下圖下），不管是哪種呈現方式都是相當顯著的差異。
Figure from John P.H. Wilding et al., 2021, Ref (1)
如果我們以體重下降的百分比來看，在下降 5%、10% 與 15% 的組別中，Semaglutide 都顯著優於對照組。在第 68 週時，那些在 Semaglutide 組中有遵照治療計畫的人分別有：
92.4% 下降超過 5% 的體重（對照組為 33.1%）
74.8% 下降超過 10% 的體重（對照組為 11.8%）
54.8% 下降超過 15% 的體重（對照組為 5.0%）
34.8% 下降超過 20% 的體重（對照組為 2.0%）
至於為什麼要以這些數值當作切點 Cutoff point 的原因是這些比例是可以對應到顯著下降關於肥胖的各種健康風險。5% 被廣泛界定為在臨床上重要的顯著差異，而 10-15% 則是對於那些已經有肥胖相關共病的人所被建議的體重下降比例。因此美國運動醫學醫學會 ACSM 的運動處方中就有提到，希望在頭 3-6 個月可以下降 10% 的體重。
Figure from John P.H. Wilding et al., 2021, Ref (1)
除了體重下降之外，這篇研究也發現在下面幾個健康指標中，Semaglutide 的組別也是顯著優於對照組：
心血管風險因子（腰圍、血壓、血脂、HbA1c）
C reactive protein 一種發炎指標
較高比例的人有正常的血糖
身體功能（以 SF-36 和 IWQOL- Lite-CT 為標準）
Figure from John P.H. Wilding et al., 2021, Ref (1)
關於心血管風險因子的結果大概是醫療最重視的，相關更常追蹤時間的研究目前仍然在進行中，所以大家可以好好期待一下。
講完了它的好處，那是不是有什麼副作用呢？其實 Semaglutide 的組別中發生副作用的比例和對照組並沒有太大的差異。Semaglutide 的副作用和先前講過也被美國核准作為體重控制的 Liraglutide 沒有太大的差異，主要是一些腸胃道的不適（以噁心為主）。這樣的不適程度通常是輕微到中度，而且是短暫的，主要發生在一開始的 16 週 Escalation period 當劑量還在慢慢往上疊加時所產生。不過就研究結果來看，在 Semaglutide 的組別中確實有比較多的受試者因為腸胃道的原因而退出試驗。
Dr. M 的心得
這篇最新的研究再次的證明了 Semaglutide 的安全性與有效性，並且提供了另外一種或許對於藥物遵從性更好的注射方式，一週一次的注射。下面有幾點心得想要和大家分享。
肥胖是一種疾病，不需要為了生病吃藥而感到羞恥
在文章的開頭就提過了，如果我們打從心底認為肥胖是一種疾病，那因為肥胖去看醫師並不是一件可恥的事，因為肥胖而服用藥物也是很理所當然的一件事。你不會因為高血壓藥吃藥而覺得很丟臉，為什麼要為了減肥吃藥而覺得不妥呢？（當然是要有科學根據且安全有效的藥物）
既然肥胖是一種疾病，那就該以疾病的角度來看待，不是所有東西都是飲食控制加上運動就可以解決的，就如果你不會妄想單純靠生活習慣的改變就可以逆轉已經是 Grade II 的高血壓一樣，但這並不代表生活習慣的介入不重要，因為這不是個二選一的選擇題，我可以兩個都做。
運動的健康效益是獨立於體重的降低
人都是懶惰的，如果我可以躺著瘦那我為什麼要如此辛苦地去運動？Dr. M 會說
運動是百分之百必要，身體活動指引一樣要遵守
因為當我們在談論身體活動或運動時，體重的降低只是他的其中一個效益，但是運動所帶來的許多好處是完全獨立於體重的減低，也就是無論你體重減低與否，都會有身體健康上的效益。相信看到上面文章數據的大家也瞭解，一年中每個月都有追蹤運動與飲食最後平均的體重下降都只有 2.4%，所以運動的好處是獨立於體重的減低。關於身體活動可以參考：動起來動起來，通通給我動起來 Physical Activity 的好處。 所以一個正確的觀念是運動是為了整體的健康而不是為了減重，減重只是運動的一個附加價值罷了。
研究結果只是 68 週，更長的追蹤結果未知
雖然這篇研究已經達到了 68 週這樣的長度，但是人的一輩子還很長，減重從來都不是看開始減重之後的那頭一段時間，因為不管怎樣都會有效果，但體重的控制是長久戰，所以可以持續 68 週不代表可以持續十年。但至少 Semaglutide 的體重降低效果直到 60 週都會看到，不過以過往的研究看來，即便是減肥手術最後也會稍微反彈只是反彈到什麼程度而已。
Figure from Sjöström L et al., 2007, Ref (3)
像上圖就是減肥手術的追蹤，可以發現這個是長達 15 年的追蹤，但因為 GLP-1 agonist 也算是新的藥物，所以就靜待後續的發展了。
文章中的運動是否足夠？
相信眼尖的人會發現，文章中所採用的運動介入其實和目前最新的身體活動指引還是有一些差異。文章指簡單地提到 150 分鐘的身體活動，但是一個運動處方至少應該含蓋 FITT 四個組成，也就是頻率 Frequency、強度 Intensity、時間 Time、類型 Type，所以這篇研究的運動介入也許還不完整。關於運動處方請見：如何開立運動處方？試試FITT-VP Model。另外，其實 ACSM 對於肥胖患者的建議其實應該要達到 250-300 分鐘的中等強度運動，所以我們或許說對照組的效果只有 2.4% 可能有點低估了。不是運動沒有效果而是你做的運動沒有效果。關於肥胖的運動處方請見：肥胖患者動起來，肥胖的運動指引。
最後的最後希望在新的一年大家都可以順順利利，維持身體的健康，努力保持運動的習慣，人類的文明與社會不斷進步，你要選擇怎樣的生活是現在就需要決定的。肥胖是一種疾病，不管是醫療人員或是一般大眾，請真正的以對待疾病的角度來看待它。大家新年快樂！
Dr. M 我們下次見！
REFERENCES
1. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, Davies M, Van Gaal LF, Lingvay I, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine. 2021.
2. O'Neil PM, Birkenfeld AL, McGowan B, Mosenzon O, Pedersen SD, Wharton S, et al. Efficacy and safety of semaglutide compared with liraglutide and placebo for weight loss in patients with obesity: a randomised, double-blind, placebo and active controlled, dose-ranging, phase 2 trial. The Lancet. 2018;392(10148):637-49.
3. Sjöström L, Narbro K, Sjöström CD, Karason K, Larsson B, Wedel H, et al. Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. New England journal of medicine. 2007;357(8):741-52.
