最近這個月 Dr. M 都在門診幫忙打針，其中最常遇到來打膝蓋玻尿酸（Hyaluronic Acid, HA）的患者。以健保的規範來說在經過保守治療與醫師評估後每半年可以打一次玻尿酸，一次的療程是打三週，每週一針。玻尿酸號稱是關節的潤滑油，但是玻尿酸的學理機制是什麼？真的有效果嗎？藉著這篇文章來讓大家了解一下玻尿酸這個關節潤滑劑。
玻尿酸是什麼？
玻尿酸其實是人體中自然產生的物質，主要分佈在關節間，扮演著類似潤滑與吸收震盪的角色。在有退化性關節炎的患者的膝蓋中，自然的玻尿酸含量會比較少，而剩下的玻尿酸的分子質量也會變小，有研究指出玻尿酸的量和疼痛有著顯著的相關性。
玻尿酸的作用機轉
關於玻尿酸的功效以及它的作用機轉可以參考 2015 年的這篇系統性回顧文章。玻尿酸的作用機轉主要有以下幾點：
Table from Altman RD et al., 2015, Ref (1)
保護軟骨 Chondroprotective
保護軟骨這個機制是玻尿酸最常被提到的機制，玻尿酸會透過減少軟骨細胞的凋亡以及促進軟骨細胞的增生來達到保護的效果。其中最重要的機制是玻尿酸會結合人體內一個名為 Cluster of differentiation 44 (CD44) 的受器。當玻尿酸與之結合的時候又會產生一系列的反應，如降低一些發炎前驅物質或活性氧化物質的分泌與表現（IL-1β, PGE2, NO）。
蛋白聚醣與糖安聚醣之合成 Proteoglycan/Glycosaminoglycan (GAG) Synthesis
HA 的另一個常被提到的功效就是可以促進像是 Proteoglycan, GAG 等物質的合成，進而延緩關節炎的惡化。這些物質同樣也是扮演關節潤滑的角色。
抗發炎 Anti-inflammatory
放發炎的功效其實就跟上面保護軟骨有提到的 CD44 的表現有關，除了上面提到的 IL-1β, PGE2, NO 以外，還有很多的發言物質會因為 HA 和 CD44 的結合被抑制，如 TNF- α。
機械壓力 Mechanical
HA 也可以透過它本身具有黏稠與延展的特性來降低機械性的壓力，幫助關節軟骨承受重量。減少一些額外或過度的承重也可以保護軟骨細胞。
軟骨下硬骨 Subchondral bone
除了軟骨系的的保護功能以外，也有研究提到 HA 對於關節軟骨下方的硬骨也有一些作用：改變骨質密度、厚度與骨小樑的結構。透過強化軟骨下硬骨的結構也可以有效的分擔軟骨所須承擔的重量。
止痛 Analgesic
HA 的止痛效果雖然沒有像上述保護軟骨般被反覆提及，但是也有研究指出 HA 會和關節中的一些神經末梢產生交互作用，透過抑制一些對張力敏感的離子通道來降低敏感度。
看完了以上的作用機轉後，還有一些研究發現 HA 的效果和單位分子的重量有關 (Molecular weight)，單位重量高的玻尿酸相較於單位重量低的較為有效。此外，也有研究指出透過生物合成 (Biological fermentation) 的玻尿酸效果比從鳥類萃取 (Avian-derived) 出的玻尿酸來得好。所以現在市面上可以看到的玻尿酸絕大多數都是高分子量生物合成的玻尿酸。
另外，外原性的玻尿酸，也就是我們施打的玻尿酸其實只能在關節內停留數天，但是有研究指出注射玻尿酸的功效可以長達六個月（這應該也是健保之所以以六個月當作時限的原因），代表著除了本身注射進去的玻尿酸提供的效果外，它還有一些其他的治療效果（可能可以刺激身體內生性的 HA 分泌等等）。
玻尿酸的效果
講完了玻尿酸可能的機制，那臨床上我們所見究竟有沒有效果呢？從這篇 2011 年的系統性分析文章（收錄 54 篇研究共 7545 人）比較了玻尿酸的注射與對照組（沒有注射、注射食鹽水或單純乾針）的差異。
這篇分析文章是利用下面三種層面來探討玻尿酸的效果：疼痛、功能與僵硬。文章必須要有下面至少一種評估方式才能納入分析，最後透過統計學的方式標準化來呈現結果。
Figure from Bannuru RR et al., 2011 Ref (2)
結果顯示玻尿酸的效果從第四週就可以看見，並且在第八週的時候達到最好的效果，在第八週之後就慢慢開始往下，但是這樣的效果直到第 24 週還是可以見到和對照組的差異。
Figure from Bannuru RR et al., 2011 Ref (2)
不過文章中也提到其實對照組相對於未經過治療之前的基礎值其實已經有可觀的進步，特別是針對那些有施打食鹽水的組別，他們的效果甚至一樣可以持續到六個月甚至更久。關於這個部分，2013 年的一篇統合分析就比較了施打 HA 與施打食鹽水 (Saline) 在效果上的差異。
結果見下圖，簡單來說：
HA 在疼痛與功能的進步上都比為施打前顯著
HA 和 Saline 相比之下在疼痛與功能進步上也有顯著的差異
HA 和 Saline 在使用的安全性上沒有差異
所以我們可以說，HA 在對於膝蓋退化性關節炎的患者身上確實可以起到不錯的效果。
Figure from Miller LE et al., 2013, Ref (3)
玻尿酸和其他的注射治療的比較
現在我們知道玻尿酸對於膝蓋退化性關節炎的效果是不錯的，但是如果拿玻尿酸和其他不同的注射物質（PRP, 類固醇等等）相比，結果又會是如何呢？
玻尿酸 vs 類固醇
這篇文獻比較了類固醇和 HA 注射的差異，結果顯示：
類固醇的止痛效果在一個月後顯著高於玻尿酸（下圖 Fig. 2.）
類固醇的止痛效果在三個月後和玻尿酸沒有差異（下圖 Fig. 2.）
類固醇的止痛效果在六個月後顯著低於玻尿酸（下圖 Fig. 2.）
類固醇的效果以 WOMAC 評估時在三個月和玻尿酸無顯著差異（下圖 Fig. 3.）
類固醇的效果以 WOMAC 評估時在六個月顯著低於玻尿酸（下圖 Fig. 3.）
Figure from He W-w et al., 2017, Ref (4)
所以從這篇文章我們可以知道，類固醇在短期（一個月）的止痛效果是優於 HA 但是長期看來不管是在功能或是疼痛的控制上，HA 都比類固醇更好。
玻尿酸 vs PRP
那麼關於最近很紅的 PRP 和玻尿酸比起來真的比較有效果嗎？Dr. M 搜尋了一下目前的文獻覺得還是有些爭議。先從這篇 2014 年的統合分析來看（這篇是出自台灣人之手）
這篇文章使用一些功能性或疼痛量表 (IKDC, KOOS, WOMAC) 來比較 PRP 和 HA 的差異。結果顯示不管是 PRP 或是 HA 在注射後的 2, 6, 12 個月都比原始的狀況還要好。但是作者認為 PRP 的效果優過於 HA，因為從下圖我們可以看到 PRP 組別在效果 (Effect size) 上於任何一個時間點都優於 HA。
Figure from Chang K-V et al., 2014
但是這邊要特別注意一點，由於這篇文章收錄的研究有一些並不是直接比較 PRP 和 HA，利用兩篇不同的文章的結果來說明這兩種不同介入方式的效果是會有一些誤差的。因此 Dr. M 認為無法單憑這篇文獻就斷定 PRP 的效果優過於 HA。但是這篇文章提到一個蠻有趣的重點，若是影像學上比較嚴重的退化性關節炎，PRP 施打的效果會比較差。
接下來還有兩篇的統合性分析在探討 PRP 和 HA 之間效果的差異，分別是 2018 與 2019 年刊登。兩篇文獻的結果其實不太一致，可能和篩選文章的標準有關係。
在 2018 年的研究中，結果顯示：
PRP 相較於 HA 在 6, 12 個月的 WOMAC 疼痛量表中有顯著的進步
PRP 相較於 HA 在 3, 6 個月的疼痛指數 VAS 中沒有顯著差異
PRP 相較於 HA 在 WOMAC 功能量表與 Euro-QoL 量表沒有顯著差異
所以作者認為 PRP 的注射並沒有很明顯的優於 HA 的注射。
相反的，在 2019 年的研究結果中顯示：
PRP 相較於 HA 在 6, 12 個月的 WOMAC 疼痛量表中有顯著的進步
PRP 相較於 HA 在 12 個月的疼痛指數 VAS 中有顯著差異
PRP 相較於 HA 在 3, 6, 12 個月 WOMAC 功能量表有顯著差異
所以作者認為 PRP 相較於 HA 是更有效果的一個選擇。
接下來我們來看看最近兩篇比較高品質一點的隨機分派實驗，這兩篇都是 2019 年的文獻
第一篇文章比較了 PRP, HA 與 Saline 的效果 (WOMAC, IKDC)，結果顯示：
三種治療在第一個月和治療前相比都有顯著的效果
只有 PRP 的效果可以持續到 12 個月
除了第一個月以外，PRP 在 WOMAC 上都比 HA 和 Saline 好
HA 和 Saline 在任何時間點都沒有顯著差異
因此這篇研究認為 PRP 比 HA 有效果，而其中對於 HA 和 Saline 的比較則和我們前面的系統回歸文章結論不太一樣。
第二篇文章主要是在看 PRP 與 HA 在長期的效果 (IKDC) 是否有差異，結果顯示：
PRP 與 HA 在任何時間點都沒有差異
PRP 與 HA 從第二個月起就和治療前有顯著差異，這樣的效果穩定到兩年的期間
在最後實驗結束的時間（五年），數值慢慢回復到原本的狀態
所以這篇文章認為 PRP 相較於 HA 並沒有更顯著的療效。
Dr. M 的想法
其實從上面的這些研究可以看出來很多東西還沒有一定的結論，特別是針對 PRP 的部分可能需要更多的研究來鑑別它和其他治療的差異。 Dr. M 在門診就有被病人問到打 PRP 有沒有用，我是認為會有效果，只是這個效果值不值得你花那個價錢。畢竟 PRP 和 HA 相比之下的價格差距實在是有些大。還是回歸到原本的主題來做一個總結：
玻尿酸主要透過保護軟骨、促進 GAG 等醣類分泌、抗發炎、降低機械壓力等等來作用
以現有的文獻看來，玻尿酸注射對於膝蓋退化性關節炎是有效果的
玻尿酸短期止痛效果可能不及類固醇，但是長期下來沒有差異
玻尿酸與 PRP 的比較還沒有確定的結果，只知道兩個都有效果
PRP 對於影像學退化較嚴重的患者預後比較不好
不論注射是否可以逆轉疾病，運動治療的介入都很重要
今天的內容就先到這裡，Dr. M 我們下次見！
Reference
1. Altman RD, Manjoo A, Fierlinger A, Niazi F, Nicholls M. The mechanism of action for hyaluronic acid treatment in the osteoarthritic knee: a systematic review. BMC musculoskeletal disorders. 2015;16(1):1-10.
2. Bannuru RR, Natov NS, Dasi UR, Schmid CH, McAlindon TE. Therapeutic trajectory following intra-articular hyaluronic acid injection in knee osteoarthritis–meta-analysis. Osteoarthritis and cartilage. 2011;19(6):611-9.
3. Miller LE, Block JE. US-approved intra-articular hyaluronic acid injections are safe and effective in patients with knee osteoarthritis: systematic review and meta-analysis of randomized, saline-controlled trials. SAGE Publications Sage UK: London, England; 2013.
4. He W-w, Kuang M-j, Zhao J, Sun L, Lu B, Wang Y, et al. Efficacy and safety of intraarticular hyaluronic acid and corticosteroid for knee osteoarthritis: A meta-analysis. International Journal of Surgery. 2017;39:95-103.
5. Chang K-V, Hung C-Y, Aliwarga F, Wang T-G, Han D-S, Chen W-S. Comparative effectiveness of platelet-rich plasma injections for treating knee joint cartilage degenerative pathology: a systematic review and meta-analysis. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 2014;95(3):562-75.
6. Zhang H-f, Wang C-g, Li H, Huang Y-t, Li Z-j. Intra-articular platelet-rich plasma versus hyaluronic acid in the treatment of knee osteoarthritis: a meta-analysis. Drug Design, Development and Therapy. 2018;12:445.
7. Han Y, Huang H, Pan J, Lin J, Zeng L, Liang G, et al. Meta-analysis comparing platelet-rich plasma vs hyaluronic acid injection in patients with knee osteoarthritis. Pain Medicine. 2019;20(7):1418-29.
8. Lin K-Y, Yang C-C, Hsu C-J, Yeh M-L, Renn J-H. Intra-articular injection of platelet-rich plasma is superior to hyaluronic acid or saline solution in the treatment of mild to moderate knee osteoarthritis: a randomized, double-blind, triple-parallel, placebo-controlled clinical trial. Arthroscopy: The Journal of Arthroscopic & Related Surgery. 2019;35(1):106-17.
